Серотонин — медиатор, относящийся к группе моноами- нов, к ней же принадлежат катехоламины и гистамин (см. главу 3.12). Образуется серотонин в результате химического преобразования аминокислоты триптофана. Триптофан является незаменимой пищевой кислотой, при- чем в растительных продуктах количество его незначительно; больше всего этого соединения в молочных продуктах. Ключе- вая стадия превращения триптофана в серотонин катализиру- ется специальным ферментом триптофангидроксилазой. Являясь медиатором ЦНС, серотонин одновременно вы- полняет важные функции в периферических органах: он рабо- тает как тканевой гормон, чья важнейшая функция — повы- шение тонуса гладкой мускулатуры. Наиболее известно сосу- досуживающее действие серотонина: оно сопровождается повышением проницаемости капилляров, что может приво- дить к развитию отеков; сосудосуживающие эффекты серото- нина, развивающиеся в мягкой мозговой оболочке, способны вызвать спазм артерий и развитие мигрени. Серотонин усили- вает моторику желудочно-кишечного тракта, тонус матки, бронхов. Много серотонина содержат тромбоциты — клетки крови, отвечающие за ее свертывание при повреждении сосуда. Вы- брасываемый из тромбоцитов серотонин вызывает сужение со- суда в месте разрыва и способствует остановке кровотечения; ускоряет слипание тромбоцитов и формирование тромба; уча- ствует в развитии воспалительного ответа на повреждение тканей и клеток. В ЦНС серотонин синтезируют в основном нейроны, на- ходящиеся в ядрах шва; последние расположены вдоль сред- ней линии продолговатого мозга, моста и среднего мозга (рис. 3.33). Большая часть аксонов из клеток направляется вперед к промежуточному и конечному мозгу, при этом особенно выде- ляются следующие пути: к полосатому телу, лобной, темен- ной и затылочной коре, поясной извилине; к миндалине, древней коре и гиппокампу; к медиальной зоне таламуса и яд- рам гипоталамуса; к черной субстанции, четверохолмию и центральному серому веществу среднего мозга. Часть серото- нинергических проекций заканчивается в спинном мозге. Приведенный список структур ЦНС настолько велик, что позволяет предположить влияние серотонина практически на все существенно важные стороны деятельности мозга. Дей- ствительно, по имеющимся данным, серотонин участвует в управлении уровнем бодрствования, работе сенсорных систем, связан с обучением и эмоционально-мотивационной сферой. Одновременно происходит сложное взаимодействие с эффек- тами катехоламинов. Так, в рамках системы сон — бодрство- вание серотонин конкурирует с дофамином и норадренали- ном, вызывая снижение уровня возбуждения ЦНС. Ядра шва и связанное с ними центральное серое вещество рассматрива- ются как важнейшие центры сна, включение которых ведет в конечном итоге к общему торможению ЦНС. В случае сенсорных систем также наблюдается в основном тормозящее действие серотонинергических проекций. Извест- но анальгетическое (обезболивающее) влияние стимуляции ядер шва, дополняющее аналогичные эффекты норадренали- на. При этом в задних рогах спинного мозга наблюдается ак- тивация тормозных интернейронов, в результате чего и осу- ществляется регуляция передачи болевой чувствительности. В корковых сенсорных зонах описаны серотонинергические проекции к нейронам, непосредственно проводящим зритель- ные, тактильные и прочие сигналы. Функция этих проекций состоит в предотвращении избыточного распространения сен- сорного возбуждения по нейронным сетям («фокусировка» сигналов). Блокада этого механизма может сильно исказить процессы восприятия, вызвать сенсорные иллюзии и галлюци- нации (см. ниже об эффектах ЛСД). Сходное действие серото- нин оказывает и на ассоциативные зоны коры, делая процессы мышления более «организованными» (рис. 3.34). Каналы пе- редачи информации (КПИ) коры взаимодействуют друг с дру- гом при помощи коллатералей аксонов (прерывистые линии), оказывая взаимное возбуждающее влияние, которое является необходимым условием для нормального течения ассоциатив- ных процессов. Аксоны клеток ядер шва контролируют эти влияния, удерживая нейронные сети коры в оптимальном для обработки информации состоянии. Область тормозных эффек- тов серотонинергических проекций на рис. 3.34 затемнена. Работая под управлением систем положительного и отри- цательного подкрепления, серотонинергические нейроны спо- собны участвовать в процессах обучения. В этом случае серо- тонин также дополняет эффекты норадреналина, вызывая долговременные изменения свойств корковых синапсов. Одна из существующих гипотез допускает разделение функций двух этих медиаторов: с серотонином в большей мере связана выработка навыков, позволяющих получить положительное подкрепление (пищевое, половое), а с норадреналином — вы- работка навыков избегания отрицательного (например, боле- вого) подкрепления. В случае влияния серотонина на центры потребностей, мо- тиваций и эмоций с уверенностью можно говорить о седатив- ном (понижающем тревожность) действии и уменьшении ап- петита. Препараты, повышающие активность этой медиатор- ной системы, оказались весьма эффективны при некоторых видах депрессий. Синтез серотонина осуществляется преимущественно в пресинаптических окончаниях. Выделяясь в дальнейшем в синаптическую щель, серотонин связывается с соответствую- щими рецепторами, которых в настоящее время известно 3 типа. Сокращенно они называются 5HTj-, 5HT2- и 5НТ3-ре- цепторы. Последний слабо представлен в ЦНС, поэтому под- робнее остановимся только на свойствах рецепторов первого и второго типов. 5НТГ и 5НТ2-рецепторы являются метаботропными и со- пряжены соответственно с аденилатциклазои и фосфолипазои С (ферментом, с помощью которого осуществляется синтез ди- ацилглицерола и инозитолтрифосфата). 5НТ2-рецепторы бо- лее распространены на постсинаптических мембранах мозга, особенно высока их концентрация в лобной коре; несколько меньше 5НТ2-рецепторов в поясной извилине, гипоталамусе, миндалине. 5НТ,-рецепторы чаще являются пресинаптиче- скими. Будучи более чувствительными к серотонину, чем 5НТ2-тип, они способны эффективно блокировать его выброс в синаптическую щель. Этот механизм в целом аналогичен меха- низму, описанному в случае дофамина. Кроме того, активация пресинаптических рецепторов снижает синтез серотонина. Специфические агонисты и антагонисты 5НТГ и 5НТ2-ре- цепторов имеют довольно узкое практическое применение. Например, 5HTj-агонисты лизурид и суматриптан использу- ются как противомигреневые препараты, а 5НТ2-блокатор кетансерин — при повышенном тонусе артерий и гипертони- ческих кризах. Однако существует еще одна группа веществ, действующих на серотониновые рецепторы. Это производные лизергиновой кислоты — алкалоиды паразитического гриба спорыньи. Они используются в клинике (для стимуляции мускулатуры матки и при мигрени) и одновременно являются представителями особой категории наркотических препара- тов — галлюциногенов. Из последних наиболее известен ди- этиламид лизергиновой кислоты (ЛСД, рис. 3.35). Термин «галлюциногены» в данном случае не совсем то- чен. Дело в том, что препараты этой группы не только вызыва- ют галлюцинации, но и влияют на настроение, мышление и другие психические функции. Хорошо характеризует специ- фику их действия термин «измененное сознание». ЛСД в чистом виде выделен в 1938 г. В 1943 г. было обна- ружено его галлюциногенное действие. Случилось это непред- намеренно, когда работавший с ним химик случайно насыпал небольшое количество вещества на кожу. ЛСД всосался и выз- вал сначала «возбуждение, сопровождаемое легким головок- ружением», а затем «непрерывный поток фантастических картин с интенсивной игрой красок». В дальнейшем ЛСД привлек к себе внимание психиатров. Предполагалось, что его прием сделает пациентов более доступными для психотера- певтического лечения. В 60-е годы только в США этот нарко- тик попробовали не менее 2 млн человек, и возникло особое понятие «кислотной культуры». Затем, по мере накопления данных о негативных последствиях приема ЛСД, его потреб- ление стало падать. Реакция на ЛСД очень индивидуальна. Однако во всех слу- чаях наблюдается нарушение зрительного восприятия. Формы окружающих предметов выглядят карикатурно-искаженны- ми; цвета — очень красочными и контрастными. Происходит изменение соматического восприятия: может появиться ощу- щение легкости или тяжести в теле и конечностях, ощущение «уменьшения» или «увеличения» частей тела. Очень разнооб- разны эмоциональные реакции — от эйфории до ужаса. Мыш- ление приближается к детскому типу, снижается способность к абстракции. При углублении эффекта наркотика происходит постепенное отключение субъекта от реального мира; возника- ют разнообразные зрительные галлюцинации (в том числе при действии стимулов других модальностей, например, слухо- вых). Все это происходит на фоне сильных эмоций и изменен- ного мышления. Понимание «сути вещей», озарения, прихо- дящие под влиянием ЛСД, представляются очень важными и значительными. Однако, когда действие наркотика прекратит- ся, они, скорее всего, окажутся банальными либо очевидно ложными. Механизм действия ЛСД и родственных ему препаратов связан в большинстве случаев с блокадой постсинаптических серотониновых рецепторов, возможна также активация пре- синаптических рецепторов. В итоге наблюдаются различные варианты активации систем, в обычном состоянии блокируе- мых серотонинергическими проекциями. Зрительные галлю- цинации являются следствием неадекватной работы затылоч- ной коры; нарушения эмоций и мышления — сбоями, возни- кающими в гиппокампе, поясной извилине, гипоталамусе, лобной коре. Побочные эффекты серотонинергических галлюциногенов весьма значительны. Важнейшая проблема — вызываемые ими панические и параноидальные реакции (во время «плохих путешествий»). Их вероятность растет с увеличением дозы препарата, а также в случае, если употребляющий галлюци- ноген человек находится в стрессовой ситуации, чего-то боит- ся. Протекая на сильном эмоциональном фоне, галлюцинации могут очень прочно фиксироваться в памяти. Это способно привести к их самопроизвольному возврату спустя недели и даже месяцы после приема ЛСД. Наконец, возможно развитие длительных расстройств психики (особенно на фоне уже имеющейся психопатологии). Серотонин, как и катехоламины, возвращается в преси- наптическое окончание с помощью механизма обратного вса- сывания. Деградация медиатора идет с помощью все той же МАО. Ослабляя обратный захват либо блокируя МАО, можно достичь активации серотонинергических синапсов. При этом воздействие на МАО приведет к параллельной активации и катехоламинергических систем. Блокаторы МАО, усиливаю- щие работу сразу трех медиаторов-моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина), образуют отдельное семейство психотропных препаратов — антидепрессантов. Снижение активности моноаминергических систем при депрессии обнаружено достаточно давно. Первой попыткой исправить положение стало создание необратимых блокато- ров МАО. Вступая в прочную химическую связь с ферментом, они выводят его из строя. Последствия такого воздействия со- храняются в течение нескольких дней (и даже недель) — пока не произойдет синтез новых молекул моноаминоксидазы. Примером препарата, обладающего таким весьма «грубым» механизмом действия, может служить ниаламид. В настоящее время предпочтение отдается обратимым блокаторам МАО — пиразидолу и инказану. Наряду с небольшой по продолжи- тельности антидепрессантной активностью, они обладают и определенным психостимулирующим действием. Препараты этого класса применяются при различных видах депрессий: маниакально-депрессивном психозе, тревожно-депрессивной и тревожно-бредовой симптоматике, депрессиях с психомо- торной заторможенностью (табл. 3.3). Второй категорией антидепрессантов являются блокаторы обратного захвата норадреналина, дофамина и серотонина. Такие соединения, как имипрамин, амитриптилин, азафен, не обладают четкой избирательностью и активируют состоя- ние всех трех моноаминергических систем. Последние два из них не оказывают психостимулирующего действия, что уменьшает вероятность побочных эффектов. Особый интерес представляют препараты, способные ослаблять обратный за- хват только серотонина. Такие из них, как тразодон и флуок- сетин (синоним — прозак), оказались избирательно активны по отношению к депрессиям, сопровождающимся страхом. Применяемые в малых дозах, они способны повысить уверен- ность в себе, устранить чуство скованности при общении с другими людьми — т. е. сделать человека социально актив- ным, контактным, коммуникабельным.
