Дофамин относится к катехоламинам. Дофаминергиче- ские нейроны встречаются в трех отделах головного мозга: черной субстанции (ее компактной части), покрышке среднего мозга и в различных ядрах гипоталамуса (рис. 3.30). В пери- ферической нервной системе его практически нет. Нейроны черной субстанции направляют аксоны к конеч- ному мозгу, где образуются синапсы на клетках полосатого те- ла (скорлупа и хвостатое ядро, относящиеся к базальным ганглиям). Функция этих проекций состоит в поддержании общего уровня двигательной активности, обеспечении точнос- ти выполнения моторных программ, устранении непроизволь- ных движений. В случае дегенерации черной субстанции раз- вивается заболевание — паркинсонизм. Его основные симпто- мы состоят в затрудненном запуске движений (акинезия), патологически усиленном мышечном тонусе (ригидность), дрожании пальцев и головы (тремор). На начальной стадии заболевания преобладает один из симптомов; позже они ком- бинируются, образуя характерный комплекс двигательных нарушений.
Болезнь обычно прогрессирует в течение 10—20 и более лет. Причины дегенерации могут быть различными: генети- ческие аномалии, образование токсических продуктов окис- ления дофамина, нарушение функции нейроглии и др. Из- вестно, что риск развития паркинсонизма увеличивается с возрастом, а также в результате различных экстремальных воздействий на ЦНС (механические удары, отравления, кли- ническая смерть). Препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, не устраняют его причин, а лишь облегчают тяжесть состояния, ослабляют симптоматику. Они делятся на две группы. К пер- вой относятся антагонисты центральных никотиновых и мус- кариновых рецепторов (например, циклодол и акинетон). Снижая активность ацетилхолинергических интернейронов полосатого тела, они способны значительно ослабить тремор. Вторая группа препаратов — это L-ДОФА (L-диоксифени- лаланин) и его производные (табл. 3.2).
L-ДОФА является непосредственным предшественником дофамина в цепочке синтеза катехоламинов, а также хорошо проходит гематоэнцефалический барьер. Превращаясь в дофа- мин непосредственно в базальных ганглиях, он восполняет не- достаток медиатора, возникший в результате дегенерации черной субстанции. Влияние препарата распространяется пре- имущественно на симптомы ригидности и акинезии. Проекции нейронов покрышки направляются к корковым областям, обонятельной (древней) коре, гиппокампу, ассоци- ативной лобной, премоторной, моторной, зрительной коре, часть аксонов контактирует с ядрами миндалины. Существо- вание этой системы позволяет на структурном уровне подтвер- дить участие дофамина в поддержании не только общего уров- ня бодрствования мозга, но и тонуса высших центров, связан- ных с сенсорным восприятием, управлением движениями, памятью, эмоциями. Дофаминергические нейроны гипоталамуса обладают ко- роткими аксонами; они формируют три вида проекций: к суб- таламическим ядрам, нейроэндокринным зонам и потребност- но-мотивационным центрам гипоталамуса. В первом случае речь идет о регуляции общей интенсив- ности локомоции (т. е. ритмических движений, связанных с перемещениями в пространстве). Именно субталамические ядра отдают команду о начале локомоции, ее ускорении, пере- ходе с шага на бег. Второй тип проекций подразумевает влияние на уровень активности нейроэндокринных ядер самого гипоталамуса, а также гипофиза. Примером может служить тормозящее влия- ние дофамина на секрецию гормона пролактина. Третий тип проекций отвечает за тормозящее влияние до- фамина на различные биологически значимые потребности: пищевую, половую, оборонительную. Параллельно могут воз- никать положительные эмоциональные переживания (дейст- вие на центр положительного подкрепления гипоталамуса). Несмотря на многообразие эффектов (рис. 3.31), наиболее очевидной задачей дофаминергической системы является ре- гуляция двигательных функций. Управление возможно на уровне коры (ассоциативной и моторной), базальных гангли- ев, субталамуса. В продолговатом мозге одна из врожденных моторных реакций — рвотный рефлекс также находится под контролем этой медиаторной системы. Эмоции, возникающие при активации дофаминергических синапсов, часто связаны с движениями: удовольствие, получаемое от танца и выполне- ния сложного спортивного упражнения, чувство гибкости и легкости, радость от снятия усталости.
Синтез дофамина протекает так же, как и норадреналина, но в дофаминергических нейронах цепочка химических пре- вращений тирозина останавливается на одно звено раньше. Далее происходит перенос медиатора в везикулы и выброс в синаптическую щель по мере надобности. В настоящее время обнаружено пять типов рецепторов к дофамину; все они являются метаботропными и связаны с аде- нилатциклазой. Наиболее распространены и важны первый и второй типы, названные соответственно Бгрецепторы и D2-pe- цепторы. D^-рецепторы составляют около 3/4 всех дофаминовых рецепторов, их действие реализуется через активацию адени- латциклазы и рост синтеза цАМФ. У человека больше всего Dj-рецепторов в полосатом теле; много их в бледном шаре, миндалине, новой коре, гиппокампе. D1 -рецепторы примерно в 10 раз чувствительнее к дофамину, чем О2-рецепторы. Вместе с тем их блокада нейролептиками наступает при ис- пользовании доз в 100—1000 раз больших, чем в случае D2-pe- цепторов. D2-peu,enmopbi составляют около 1/5 всех дофаминовых ре- цепторов. Их влияние реализуется через торможение адени- латциклазы и снижение синтеза цАМФ. Больше всего D2-pe- цепторов также в полосатом теле; далее следуют бледный шар, миндалина, гиппокамп, таламус и новая кора. Несмотря на меньшее количество, роль Б2-рецепторов в ЦНС очень важ- на. Именно через них реализуется влияние большинства ней- ролептиков. Описано взаимодействие Т>г- и В2-рецепторов: стимуляция первых усиливает последствия специфической активации вторых. Агонисты дофаминовых рецепторов не всегда проявляют специфичность по отношению к Dr и Б2-типам. Таков апомор- фин, используемый как препарат, вызывающий рвоту и при- меняемый при пищевом отравлении (когда промывание же- лудка провести невозможно), а также для выработки услов- но-рефлекторной отрицательной реакции на алкоголь (при лечении алкоголизма). Избирательный агонист Б2-рецепторов бромокриптин (си- ноним — парлодел) применяется для подавления послеродо- вой лактации. Предложен он и для использования при пар- кинсонизме, а также для ослабления двигательных наруше- ний, вызываемых нейролептиками. Первым нейролептиком стал аминазин (иначе — хлорпро- мазин), открытый в начале 50-х годов. Применение нейролеп- тиков позволяет контролировать самые сложные типы психопатологии — психозы, часто сопряженные с опасностью больного для окружающих и самого себя (сильное возбужде- ние, в том числе маниакальное; агрессия, страхи, расстройст- ва сознания), поэтому второе название нейролептиков — ан- типсихотические препараты. Аминазин и сходные с ним соединения относятся к хими- ческой группе фенотиазинов и являются антагонистами дофа- минергических и центральных норадренергических рецепто- ров. В связи с этим, кроме ослабления психотических прояв- лений, они вызывают также характерное снижение общего уровня активности ЦНС: введение аминазина вызывает уменьшение двигательной активности, эмоциональную ту- пость (индифферентность), запоздалые реакции на внешние стимулы, однако не наблюдается помрачения сознания и на- рушения мышления. Большие дозы фенотиазинов создают фон для развития дремотного состояния, они способны выз- вать депрессию и двигательные расстройства, сходные с про- явлениями паркинсонизма. Следующим шагом в поисках более избирательных нейро- лептиков стало открытие бутирофенонов, представителем ко- торых является галоперидол — специфический антагонист Б2-рецепторов. Его избирательность позволяет эффективно блокировать маниакальные состояния и острый бред, не вы- зывая у больных состояния вялости и апатии. Вместе с тем могут проявляться сходные с паркинсоническими двигатель- ные расстройства, что требует соответствующей фармакологи- ческой коррекции (например, с помощью циклодола). Существуют и другие группы нейролептиков, обладающие более «мягким» действием. Выбор конкретного препарата за- висит от тяжести патологии, ее остроты, необходимости хро- нического или периодического применения, индивидуальной переносимости. С данными о преимущественно дофаминергической приро- де активности нейролептиков перекликаются и представле- ния о важной роли данной медиаторной системы в развитии шизофрении: посмертный анализ мозга больных показывает значительное увеличение связывания антагонистов дофамина в различных структурах переднего мозга, что обусловлено по- вышением плотности дофаминовых рецепторов D2 и D4. Следовательно, происходящие при шизофрении изменения, не затрагивая процессы синтеза и выброса дофамина, значи- тельно (избыточно) повышают чувствительность к нему пост- синаптической мембраны. Особую группу психотропных препаратов составляют ве- щества, стимулирующие выброс дофамина из пресинаптиче- ского окончания, в связи с чем уровень возбуждения ЦНС усиливается, уменьшается чувство утомления и потребность в сне, улучшается настроение, ощущается прилив сил. Все это позволило отнести препараты данной группы к психомотор- ным стимуляторам. Их наиболее известным представителем является фенамин (сульфат амфетамина). Амфетамины уси- ливают выброс не только дофамина, но и норадреналина, а также ослабляют их обратный захват. Войдя в медицинскую практику в начале века, амфетами- ны использовались для лечения ожирения (как средства, сни- жающие аппетит) и нарколепсии (болезни, при которой чело- век неконтролируемо засыпает). Во время Второй мировой войны они широко применялись как стимуляторы. Сейчас ам- фетамины используются в медицине редко, поскольку форми- рование привыкания и зависимости возникает примерно через 2 месяца. Кроме того, по механизму действия они не устраня- ют необходимости в отдыхе, а лишь позволяют использовать резервные силы организма, что быстро ведет к физическому и психическому истощению. Наконец, существует значитель- ное количество побочных эффектов на уровне сердечно-сосу- дистой и эндокринной систем. Более мягким действием по сравнению с амфетаминами обладает психомоторный стимулятор сиднокарб, усиливаю- щий деятельность в основном норадренергических структур ЦНС; его используют при астенических состояниях, абсти- нентных синдромах, задержках умственного развития у де- тей, после травм и инфекций головного мозга. В настоящее время он практически полностью заменил фенамин. Амфетамины же из разряда лекарств перешли в последние десятилетия в разряд допингов и наркотических препаратов. Первый всплеск употребления амфетаминов пришелся на 50-е (Япония, Швеция) и 60-е (США) годы. Употребление амфета- минов сначала вызывает ощущение физического благополу- чия, уверенности в себе; по мере привыкания человек вынуж- ден увеличивать и учащать приемы препарата, переходить от таблеток к инъекциям, затем наблюдаются психотические проявления (рост агрессивности, ощущение постоянной угро- зы извне), все более усиливается абстинентный синдром (синдром отмены). В случае отказа от приема длительность только острого периода абстинентного синдрома может со- ставлять 2—3 месяца, часто происходит переход к «тяже- лым» наркотикам — морфину и героину. Отдельной группой наркотических препаратов являются метиловые амфетамины («экстази» и др.), по механизмам дей- ствия более близкие к галлюциногенам (см. следующую главу). Кокаин — алкалоид, содержащийся в листьях южноаме- риканского кустарника Erythroxylon coca. Его ярко выражен- ное влияние на нервную систему включает два компонента — местноанестезирующий и центральный. Как местный анасте- тик, кокаин применяется в практике отоларингологов при не- больших операциях, не получая широкого распространения из-за высокой токсичности. Используется он и при операциях на роговице. В ЦНС кокаин функционирует как блокатор обратного за- хвата дофамина, в результате чего его эффекты оказываются сходными с эффектами амфетаминов. Еще в конце XIX века в аптеках свободно продавались стимулирующие вина и тони- ки из коки, однако в начале XX века за распространением кокаина был установлен строгий контроль. Причиной этого стали многочисленные случаи развития кокаиновой зависи- мости. В 70-е годы на наркотическом рынке появился сравни- тельно дешевый кокаин, производимый в Колумбии и ряде других стран. Кроме того, была изобретена особо активная форма кокаина, предназначенная для курения, — «крэк». Все это привело к тому, что сегодня кокаин превратился в один из самых опасных и распространенных наркотиков. Попадая в организм через дыхательные пути, кокаин вы- зывает очень сильные и приятные ощущения, имеющие, од- нако, небольшую длительность, т. е. по сравнению с амфета- минами он действует сильнее, но более короткое время. Влияние малых доз кокаина и амфетаминов сходно еще в большей степени. В случае кокаина гораздо выше опасность передозировки; более выражен психологический компонент зависимости; менее ярок — физиологический. Амфетамины, как и кокаин, истощают пресинаптические запасы дофами- на: первые — усиливая выброс медиатора; второй — не давая ему возвращаться в везикулы. В последнем случае значи- тельная часть дофамина распадается прямо в синаптической щели. В норме инактивация дофамина (рис. 3.32) осуществляет- ся тем же способом, который описан для норадреналина (об- ратный захват, а затем повторная загрузка в везикулы либо разложение с помощью МАО). Отличие состоит в функции пресинаптических рецепторов. В случае дофамина их включе- ние тормозит активность синапса, т. е. уменьшает дальней- ший выброс медиатора. Этот механизм позволяет нервным клеткам экономно расходовать запасы дофамина, но подразу- мевается, что чувствительность пре- и постсинаптических ре- цепторов к дофамину тонко сбалансирована. Смещение этого баланса, вероятно, является причиной некоторых видов ши- зофрении, при которых пресинаптические рецепторы «опаз- дывают» с торможением выброса медиатора, поэтому оказы- вается полезным введение специфических агонистов преси- наптических рецепторов (например, апоморфина в малых дозах). С другой стороны, блокада пресинаптических рецепто- ров галоперидолом может увеличивать активность дофами- нергической передачи (особенно если на постсинаптической мембране находится минимальное количество О2-рецеп- торов).
