Прекрасным примером связи между нервной и эндокрин- ной видами регуляций может служить гипоталамо-гипофи- зарная система. Гипофиз, или нижний мозговой придаток, расположен у основания мозга в особой выемке костей черепа, называемой турецким седлом, и соединяется с ним через спе- циальную ножку. Масса гипофиза у человека не более 500 мг, размер его не превышает размера средней вишни, однако со- стоит он из трех различных долей (рис. 5.7). В задней доле ги- пофиза оканчиваются аксоны, отходящие от нейросекретор- ных нейронов двух ядер гипоталамуса: супраоптического и паравентрикулярного. По этим аксонам в заднюю долю при- ходят упакованные в гранулы гормоны, здесь они поступают в кровь и с ней достигают тканей-мишеней. Таким образом, в задней доле гипофиза синтеза гормонов не происходит. Еще одно название задней доли гипофиза — нейрогипофиз, так как через него в кровь попадают вещества, выделяемые нервными клетками гипоталамуса. Передняя доля гипофиза, или аденогипофиз, представляет собой скопление мелких клеток, секретирующих целый набор пептидных гормонов. Аденогипофиз находится под контро- лем особых химических факторов, которые секретируются нейронами гипоталамуса и выделяются из окончаний аксонов этих клеток в срединном возвышении в основании ножки ги- пофиза, откуда током крови достигают клеток аденогипофиза (рис. 5.7). Четыре из этих факторов называют либеринами, и они стимулируют секрецию соответствующих гормонов клет- ками аденогипофиза. Еще три фактора называются статина- ми. Они тормозят секрецию соответствующих гормонов. В на- стоящее время ведутся интенсивные поиски новых либеринов и статинов. Гормоны, выделяемые гипофизом, а также либерины и статины гипоталамуса являются короткими пептидами и со- стоят из небольшого числа аминокислотных остатков. Для них характерен мембранный тип рецепции. Между передней и задней долями гипофиза находится тон- кий слой клеток, образующий промежуточную долю, к которой подходят аксоны от нейронов гипоталамуса. В клетках этой до- ли вырабатывается меланоцитстимулирующий гормон. Из нервных окончаний клеток гипоталамуса в сосуды за- дней доли гипофиза поступают два пептидных гормона, каждый из которых состоит из девяти аминокислотных остатков: анти- диуретический гормон (АДГ, или вазопрессин) и окситоцин. Основным органом-мишенью для АДГ выступают почки (рис. 5.8). Вырабатывается он преимущественно в нейронах супраотического ядра гипоталамуса, по аксонам поступает в заднюю долю гипофиза, а оттуда с током крови достигает со- бирательных трубочек и выводных протоков почек. Под дей- ствием АДГ повышается обратное всасывание воды из мочи, что препятствует большим потерям жидкости. Кроме того, в повышенных концентрациях АДГ действует на мышцы сте- нок артерий: происходит их сокращение, сосуды сужаются, и давление крови повышается (отсюда название — вазопрессин, т. е. «сужающий сосуды»). Особенно усиливается поступление этого гормона в кровь при больших потерях крови, когда дав- ление падает до угрожающих пределов и его необходимо под- нять (рис. 5.8). АДГ обладает также выраженным воздействи- ем на функции мозга, являясь природным стимулятором обу- чения и памяти. В очень малых дозах этот гормон и даже некоторые продукты его распада, не обладающие гормональ- ным эффектом, способны ускорять обучение, замедлять забы- вание, восстанавливать память после тяжелых травм. При уменьшении секреции АДГ, возникающем после че- репно-мозговых травм, опухолях мозга, менингитах, развива- ется заболевание, называемое несахарным диабетом: у боль- ного наблюдается резкое увеличение объема мочи, достигаю- щее 20л/сут, однако избытка сахара в моче, как при сахарном диабете, нет. Это происходит из-за того, что без АДГ невозможно обеспечить обратное поглощение воды из мочи в кровь. В настоящее время АДГ получают синтетически и им можно лечить несахарный диабет. Гораздо сложнее ситуация, возникающая в том случае, когда рецепторы АДГ, располо- женные в собирательных трубочках и выводных протоках, те- ряют чувствительность к гормону, орган-мишень перестает реагировать даже на большие концентрации АДГ. Окситоцин (ОТ) образуется преимущественно в нейронах паравентикулярного ядра гипоталамуса, транспортируется по аксонам в нейрогипофиз и оттуда поступает в кровь. Основны- ми тканями-мишенями окситоцина являются гладкие мыш- цы матки и мышечные клетки, окружающие протоки молоч- ных желез и семенников (см. рис. 5.8). К концу беременности (после 280-го дня) секреция окситоцина повышается, что при- водит к сокращению гладкой мускулатуры матки, плод про- двигается к шейке матки и влагалищу. В итоге этот процесс превращается в роды. После родов секреция окситоцина тор- мозится. При недостаточной секреции окситоцина роды не- возможны: приходится прибегать к искусственной стимуля- ции, вводя роженице синтетический окситоцин. При кормлении грудью сосательные движения младенца раздражают рецепторы соска, и импульсы через спинной мозг поступают в гипоталамус, усиливая выброс окситоцина. С то- ком крови окситоцин поступает в молочную железу, вызывая сокращение гладкомышечных клеток, окружающих протоки, в результате чего молоко выдавливается из железы. Этот реф- лекс продолжается до тех пор, пока молоко не иссякнет или пока не прекратится сосание. У мужчин окситоцин, по-видимому, стимулирует гладкую мускулатуру семенных протоков при движении по ним семен- ной жидкости (рис. 5.8). И последнее. Окситоцин — антагонист АДГ, он ухудшает обучение и память. Гормоны аденогипофиза по своей химической природе яв- ляются пептидами. Их выброс находится под контролем либе- ринов и статинов гипоталамуса. Большая часть гормонов аде- ногипофиза регулирует деятельность периферических эндо- кринных желез (надпочечников, щитовидной, половых). Их принято называть тройными гормонами. Обычно гормоны аденогипофиза синтезируются в неактив- ной форме, в виде предшественника, и по мере надобности от них отщепляются защитные группировки. Они превращаются в физиологически активные вещества, оказывающие гормо- нальный эффект. Схема регуляции аденогипофиза приведена на рис. 5.9. Аденокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) представляет собой цепочку из 39 аминокислотных остатков. Его образование и выброс в кровь стимулирует кортиколибе- рин, вырабатываемый в гипоталамусе. Актоном АКТГ является фрагмент с 4-го по 10-й аминокислотный остаток (АКТГ4_10), гаптоном — фрагмент АКТГИ_14, фрагменты АКТГ^д, АКТГ15_21 и АКТГ22_24 выполняют защитную и стабилизи- рующую роль, предохраняя актон и гаптон от действия разру- шающих ферментов. Остальная часть молекулы (АКТГ25_39), по-видимому, не имеет биологической активности. Таким об- разом, для обеспечения полного гормонального эффекта АКТГ необходим фрагмент АКТГ^^. АКТГ относится к тройным гормонам, и основным орга- ном-мишенью для него служит кора надпочечников, где под его воздействием синтезируется и выбрасывается в кровь це- лая группа стероидных гормонов: глюкокортикоиды и в неко- торой степени минералокортикоиды (см. раздел, посвящен- ный надпочечникам). Через несколько секунд после выброса АКТГ в кровь наблюдается ответ коры надпочечников, уси- ленно секретирующей гидрокортизон (кортизол) и кортикос- терон. Все эти гормоны необходимы для того, чтобы приспо- собить обмен веществ к неблагоприятным воздействиям, при- водящим к стрессу. АКТГ выбрасывается в кровь постоянно, хотя уровень секреции меняется в течение суток, реагируя на уровень кортиколиберина гипоталамуса, определяемый внут- ренними биологическими часами. У человека наибольший выброс АКТГ в кровь наблюдается в утренние часы перед и во время пробуждения. Это очень важно, так как кора надпочеч- ников при этом выделяет свои гормоны, стимулирующие энергетический обмен, и организм, таким образом, подготав- ливается к активной деятельности. Выброс АКТГ усиливается также при любых неблагоприятных воздействиях: голоде, по- вышенной тревожности, болевых раздражителях. В послед- ние годы показано, что АКТГ и даже один его актон, т. е. фрагмент АКТГ4_10, способен проникать в мозг и действовать на целый ряд функций ЦНС. В частности, он усиливает селек- тивное внимание, позволяющее человеку выбирать из многих одномоментно действующих на него факторов наиболее биоло- гически значимый. Кроме того, АКТГ стимулирует запомина- ние, а значит, и обучение. Есть данные о том, что АКТГ может улучшать настроение и обладает некоторым антидепрессив- ным эффектом. Воздействие на мозг внешне не связано с гор- мональным эффектом АКТГ на основной орган-мишень — ко- ру надпочечников. Однако очевидно, что при активной де- ятельности или реакции на стресс оба эффекта АКТГ: воздействие на мозг и стимуляция коры надпочечников — очень удачно дополняют друг друга, позволяя организму мо- билизовать свои резервы. Особо следует отметить, что либерин АКТГ — кортиколи- берин гипоталамуса — также обладает прямым выраженным воздействием на деятельность мозга. Он стимулирует эмоци- ональность и двигательную активность, усиливает тревож- ность, одновременно подавляя пищедобывательское и половое поведение. Кортиколиберин положительно влияет на когни- тивные функции мозга, стимулируя процессы обучения. Та- ким образом, прямое воздействие кортиколиберина на поведе- ние дополняет те поведенческие эффекты, к которым приво- дит индуцированный им выброс в кровь АКТГ. При возрастании секреции АКТГ возникает гипофизарный синдром Кушинга. Нерегулируемый избыток АКТГ приводит к резкому возрастанию секреции гормонов коры надпочечни- ков. Чаще всего причина болезни — доброкачественные мик- роопухоли гипофиза или увеличение выброса кортиколибери- на. Главные симптомы синдрома Кушинга — ожирение туло- вища, повышение артериального давления (артериальная гипертензия), лунообразное лицо с багровым румянцем, кро- воподтеки. У многих больных наблюдаются нарушения пси- хики: расстройства сна, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, депрессии, сопровождающиеся суицидаль- ными попытками. Это заболевание довольно редкое — не бо- лее 1 случая на миллион человек. У женщин синдром Кушин- га встречается в 4—8 раз чаще, чем у мужчин. Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) является гли- копротеином — белком, связанным с полисахаридом. Тиреот- ропин — также тропный гормон. Основным его органом- мишенью выступает щитовидная железа, где этот гормон при- водит к возрастанию числа и увеличению размеров фоллику- лярных клеток, вырабатывающих гормоны щитовидной же- лезы, а также стимулирует выброс этих гормонов в кровь. Синтез и выброс ТТГ регулируется тиреолиберином гипотала- муса, коротким пептидом, состоящим всего из трех аминокис- лотных остатков. Помимо своего гормонального эффекта, ти- реолиберин способен непосредственно влиять на клетки мозга, активируя эмоциональное поведение и поддерживая бодрство- вание, учащая дыхание, подавляя аппетит, смягчая течение депрессий. Иными словами, тиреолиберин — мощный внут- ренний нейро- и психорегулятор, и его эффекты дополняют эффекты регулируемого им тиреотропного гормона и гормо- нов щитовидной железы. О возможных патологиях, связан- ных с избытком или недостатком ТТГ, будет сказано при опи- сании эффектов гормонов щитовидной железы. Гонадотропные гормоны гипофиза, или гонадотропины, к которым относят два гормона передней доли гипофиза: фолли- ку лостиму лиру ющий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ), явля- ются гликопротеидами и отчасти сходны по химическому со- ставу. Органами-мишенями для гонадотропинов выступают мужские и женские половые железы: семенники и яичники. У женщин ФСГ стимулирует рост фолликулов в яичниках, а у мужчин он необходим для роста семенных пузырьков и акти- вирует образование сперматозоидов. Особенно важна роль ФСГ в период полового созревания мальчиков, когда этот гор- мон «запускает» сперматогенез, который потом поддержива- ется на требуемом уровне и с помощью ФСГ, и с помощью гор- мона семенников — тестостерона. У женщин лютеинизирующий гормон необходим для синте- за эстрогенов в фолликулах, чтобы разрывать стенку фоллику- ла, т. е. для овуляции. Под действием ЛГ образуется желтое те- ло, и происходит синтез и секреция прогестерона (см. разд. 5.7). У мужчин ЛГ стимулирует развитие в семенниках тех клеток, которые секретируют тестостерон, причем в этом процессе ФСГ играет пермиссивную роль, усиливая эффект ЛГ. Регуляция гонадотропинов осуществляется гипоталамиче- ским либерином, называемым люлиберином. Люлиберин, со- стоящий из 10 аминокислотных остатков, не только усилива- ет секрецию гонадотропинов аденогипофизом, но и способен действовать на клетки мозга, активируя половое поведение, повышая эмоциональность человека и улучшая обучение и память. Обнаружен целый ряд патологий, вызываемых не- хваткой люлиберина или гонадотропинов передней доли гипо- физа. Например, снижение этих гормонов наблюдается при нервной анорексии, наблюдаемой преимущественно у дево- чек-подростков. При нервной анорексии человек добровольно отказывается от пищи, желая похудеть. Одновременно боль- ные подвергают себя повышенным физическим нагрузкам, после приема пищи принимают слабительное или искусствен- но вызывают рвоту. При этом заболевании наблюдаются глу- бокие нарушения психики, и многие ученые относят нервную анорексию к определенной стадии шизофрении. При нервной анорексии потеря массы тела сопровождается нарушением секреции целого ряда гормонов, и прежде всего ФСГ и ЛГ. Как следствие, развивается серьезная патология половых же- лез, хотя эти патологические изменения обратимы при ликви- дации основного заболевания. Снижение секреции гонадотро- пинов наблюдается у девушек, подвергающих свой организм значительным физическим нагрузкам в подростковом и пу- бертатном возрасте. Чаще всего это спортсменки или начи- нающие балерины. Снижение секреции люлиберина и гонадотропинов вызыва- ет и употребление марихуаны. У женщин нарушается менстру- альный цикл, а у мужчин снижается уровень тестостерона и образуется меньше спермы. Причем патологические измене- ния исчезают только через 4—6 месяцев после прекращения употребления марихуаны. Секреция гонадотропинов снижа- ется также под действием длительного стресса. Иногда, при возникновении опухолей аденогипофиза, сек- реция гонадотропинов резко возрастает до нормальных сроков полового созревания, и тогда у мальчиков и девочек в возрасте 8—9 лет начинают развиваться вторичные половые признаки. У девочек увеличиваются молочные железы, наблюдается ово- лосение лобка, появляются менструации, которые приобрета- ют циклический характер. У мальчиков увеличивается мы- шечная масса, ломается голос, происходит оволосение тела. И у мальчиков, и у девочек преждевременная повышенная секреция гонадотропинов сопровождается ускоренным ростом, но зоны роста в костях быстро закрываются, и лица с прежде- временным половым созреванием отличаются малым ростом. Соматотропный гормон передней доли гипофиза, или гор- мон роста (соматотропин, СТГ), представляет собой пептидную цепочку из 191 аминокислотного остатка. Органами-мишенями для него являются кости, мышцы, сухожилия, внутренние ор- ганы. Образование и выброс соматотропина контролируют два гипоталамических фактора: соматолиберин, стимулирующий эти процессы, и соматостатин, тормозящий их. Высвобожде- ние соматолиберина и соматостатина также регулируется мно- гими факторами: и нервными, и химическими. Соматотропин стимулирует рост различных тканей организма, ускоряя синтез и замедляя распад белков. Однако ускорение роста происходит не столько под действием этого гормона, сколько опосредуется через выброс из клеток печени особых белковых факторов — иммуноподобных факторов роста (ИФР). К настоящему времени определена структура двух ИФР: ИФР1 и ИФРП, которые мобилизуют энергетические запасы организма и ускоряют синтез белка, в результате чего и про- исходит усиленный рост организма. При этом через ИФРП опосредуется действие СТГ в эмбриональном периоде разви- тия, а ИФР1 — посредник СТГ в постэмбриональном периоде. Очень часто СТГ действует на рост вместе с другими гормо- нами, оказывая пермиссивный эффект. Гормон роста секрети- руется пульсирующим способом, а именно выбрасывается в кровь каждые 3—5 ч. Значительное количество СТГ поступа- ет в кровь в тот период, когда человек засыпает: через 60— 90 мин после начала сна. А всего за ночь выбрасывается около 70% суточной «дозы» этого гормона. Секреция СТГ также за- висит от возраста человека (максимум достигается в 14— 15 лет, когда организм интенсивно растет). При нехватке гормона роста наблюдается задержка роста при нормальном телосложении. Карликовым ростом условно принято считать рост ниже 130 см у мужчин и ниже 120 см — у женщин. Задержка роста, вызванная снижением секреции СТГ, встречается с частотой 1:10 000. Причины всех задержек роста можно разделить на три группы: 1) нехватка СТГ; 2) снижение числа рецепторов к СТГ или снижение их чувст- вительности к гормону; 3) нехватка ИФР. Например, у африканских пигмеев выработка самого гор- мона находится в рамках физиологической нормы, но в ре- зультате наследственной мутации у них не вырабатывается один из важнейших ИФР. Как правило, первые признаки забо- левания проявляются у детей в 2—3 года, когда они начинают отставать в росте. Наблюдается задержка полового развития, и, как правило, больные остаются бесплодными. Умственное раз- витие при недостаточности СТГ обычно нормальное, память — в норме, но наблюдается эмоциональный инфантилизм (недо- развитие), незрелость суждений. Иногда клетки аденогипофи- за, вырабатывающие СТГ, перерождаются и секретируют по- вышение количества гормона. Если это перерождение проис- ходит в детском возрасте, то ребенок ускоренно растет вплоть до полового созревания, когда повышение секреции половых гормонов приводит к окостенению хрящевых зон роста на кон- цах длинных костей, и рост прекращается. Этот вид патологии получил название гипофизарного гигантизма. Усиленная секреция СТГ у взрослого человека, рост кото- рого уже прекратился, вызывает заболевание, называемое ак- ромегалия. Чаще всего акромегалия возникает из-за выделе- ния гормона роста доброкачественной опухолью — аденомой гипофиза. Заболеваемость акромегалией составляет прибли- зительно 3 человека на 1 млн. При акромегалии наблюдается усиленный рост ушей, носа, подбородка, пальцев, зубов. Внутренние органы (печень, почки, желудок) по размерам в 2—4 раза больше, чем в норме. Масса сердца может достигать 1,3 кг (в норме— 300 г)! Наблюдается нарушение функций половой системы. Для лечения акромегалии применяют облу- чение гипофиза, хирургическое удаление опухоли или препа- раты, угнетающие секрецию СТГ. Пролактин — также один из тропных гормонов гипофи- за. Он представляет собой пептид из 199 аминокислотных ос- татков, частично совпадающих с последовательностью гормо- на роста. Основным органом-мишенью пролактина являются молочные железы, но, кроме того, пролактин связывается с рецепторами, расположенными в яичниках, плаценте, матке, семенниках, семенных пузырьках, простате, иммунных клет- ках, мозге, печени. До последнего времени считалось, что для пролактина нет собственного гипоталамического либерина и что роль такого высвобождающего фактора могут выполнять тиреотропин-ри- лизинг-гормон, а также другой регуляторный пептид, выраба- тываемый в гипоталамусе, сокращенно называемый ВИП. Но в 1999 г. появились сведения о том, что обнаружен и выделен собственный либерин пролактина, названный пролактолибе- рином. Кроме того, выяснено, что роль пролактостатина вы- полняет один из медиаторов центральной нервной системы — дофамин. Дофамин — это исключение, поскольку относится к классу катехоламинов, а все другие гипоталамические либе- рины и статины являются пептидами. В основании гипотала- муса имеются нейроны, синтезирующие дофамин. По аксонам этих нейронов дофамин транспортируется в срединное возвы- шение и там попадает в кровеносные сосуды гипофиза, дости- гая по ним лактотрофных клеток гипофиза, в которых син- тезируется пролактин. Пролактин выполняет несколько физиологических функ- ций: стимулирует образование молока в молочных железах, усиливая синтез белков молока; поддерживает существование желтого тела и образование в нем прогестерона (поэтому про- лактин также называется лютеотропным гормоном); усили- вает чувствительность фолликулов и клеток семенных ка- нальцев к ФСГ. В физиологических условиях усиленная сек- реция пролактина регистрируется при стрессе, физической нагрузке, акте сосания, у женщин — во время полового акта и в период беременности. При некоторых заболеваниях гипоталамуса и гипофиза (менингит, опухоли, травмы) может наблюдаться усиленное выделение молока и нарушения менструального цикла, а у мужчин — снижение либидо и потенции. Для лечения этой патологии используют вещества, сходные по эффектам с дофа- мином и способные достигать клеток опухоли, выделяющих пролактин. Секреция пролактина при этом тормозится, и вы- деление молока прекращается. Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) вырабатывает- ся в средней доле гипофиза, которая образована из той же тка- ни, что и передняя доля. МСГ также является небольшим пеп- тидом. Последовательность аминокислот в МСГ идентична участку молекулы АКТГ, и, по-видимому, МСГ может образо- вываться при распаде АКТГ, тем более что средняя доля гипо- физа у человека развита очень слабо. Выделение МСГ стиму- лируется тем же либерином гипоталамуса, что и АКТГ, т. е. кортиколиберином, а тормозится его образование специаль- ным гипоталамическим фактором — меланостатином. По- мимо своего воздействия на гипофиз, меланостатин обладает прямым влиянием на функции мозга. Этот маленький пептид, состоящий всего из трех аминокислотных остатков, — мощ- ный активатор эмоциональности и двигательной активности. Кроме того, меланостатин обладает антидепрессивными эф- фектами и применяется при лечении нейродегенеративного заболевания — болезни Паркинсона, при которой разрушают- ся нейроны, содержащие дофамин. Одна из основных функций МСГ — стимуляция синтеза темного пигмента меланина в клетках кожи и некоторых дру- гих тканей, в результате чего кожа темнеет. Меланин выпол- няет функции экрана, защищающего организм от вредного воздействия ультрафиолета. Кроме того, меланин связывает в коже опасные вещества, образующиеся под воздействием сол- нечной радиации. Он играет значительную роль в общей систе- ме гормональной регуляции, стимулируя секрецию АДГ и ок- ситоцина. Как и подавляющее большинство других гормонов, МСГ способен регулировать работу мозга. Так, сам гормон и даже его фрагменты, общие с АКТГ, способны стимулировать внимание, кратковременную память, усиливать положитель- ные эмоции. Прямых патологий в организме человека, вызы- ваемых именно нехваткой или избытком МСГ, не выявлено.
