Пептидные медиаторы — вещества, состоящие из цепо- чек аминокислот. Первым из них было открыто вещество Р (от powder — порошок), выделенное из сухого порошка спин- ного мозга. Этот пептид состоит из 11 аминокислот (рис. 3.39). Его введение в кровь в очень малых дозах вызыва- ет расширение кровеносных сосудов и спазм кишечника (ре- цепторы находятся на гладких мышечных клетках). Вещество Р вырабатывается нейронами спинномозговых ганглиев, связанными с восприятием болевой чувствительно- сти. Пептид обнаруживается как в пресинаптических оконча- ниях их аксонов (задние рога спинного мозга), так и в чувст- вительных нервных окончаниях кожи. В задних рогах веще- ство Р работает (совместно с глутаминовой кислотой) как истинный медиатор, передающий сигнал на нейроны серого вещества. В коже оно выполняет гормоноподобную функцию, вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается вещество Р и некоторыми интернейронами ЦНС. В таком случае оно со- держится в пресинаптических окончаниях совместно с други- ми медиаторами (например, ГАМК). Наиболее изученной группой пептидных медиаторов счи- таются опиоидные пептиды. Их название происходит от опи- ума — субстанции, выделенной из мака Papaver somniferum и обладающего анальгетическим и эйфорическим действием (рис. 3.40). Под влиянием опиума по мере увеличения дозы на- блюдается обезболивание, успокоение и засыпание. В 1803 г. было выделено основное действующее начало опиума, назван- ное морфином. Показано, что обезболивающие эффекты мор- фина осуществляются через задние рога спинного мозга, эйфорические влияния (безмятежность, отрешенность, «пла- вание в теплых облаках») — через гипоталамус, где располо- жен центр положительных эмоций. Засыпание связано с об- щим торможением стволовых структур. Сверхбольшие дозы морфина могут вызвать остановку дыхания. В 70-е годы были найдены рецепторы к морфину — опи- оидные рецепторы. Затем в течение нескольких лет шел по- иск присоединяющихся к ним эндогенных медиаторов. В ито- ге оказалось, что последние являются веществами пептидной природы (опиоидные пептиды). В настоящее время среди них выделяют в зависимости от первичной структуры эндоморфи- ны D аминокислоты), энкефалины E аминокислот), эндорфи- ны A0 и более аминокислот), динорфины (8 и более аминокис- лот). Все опиоидные пептиды имеют две общие черты: они на- чинаются с тирозина, и недалеко от тирозина (через одну или две аминокислоты) находится фенилаланин. Ситуация усложнилась, когда было показано, что опиоид- ные пептиды влияют по крайней мере на три типа рецепторов (мю-, дельта- и каппа-), причем морфин является агонистом лишь первого из них. Наиболее избирательными по отноше- нию к мю-рецепторам являются эндоморфины; по отноше- нию к дельта-рецепторам — энкефалины; по отношению к каппа-рецепторам — динорфины. Первичная структура этих рецепторов совпадает на 50—70%; все они (хотя и в разной мере) обладают обезболивающим, эйфорическим и тормозя- щим действием. Синтез медиаторов-пептидов (в том числе опиоидных) протекает значительно сложнее по сравнению с синтезом меди- аторов других групп. В ходе этого процесса рибосомы вначале строят белок-предшественник, а затем особые ферменты выре- зают из него необходимые фрагменты, причем один белок мо- жет содержать внутри себя несколько медиаторов-пептидов. Основной механизм действия опиоидов в ЦНС — преси- наптическое торможение выделения медиаторов. Рассмотрим его на примере задних рогов спинного мозга, передающих бо- левую чувствительность (рис. 3.41). Из схемы видно, что, соединяясь с пресинаптическими ре- цепторами, энкефалины способны ослабить работу основного синапса двумя путями. Во-первых, они понижают активность аденилатциклазы (АЦ) и синтез цАМФ; во-вторых, действуя через фосфолипазу, способствуют открыванию хемочувстви- тельных К+-каналов; в результате активность Са2+-каналов снижается, поскольку она зависит и от количества цАМФ, и от потенциала на мембране. Количество входящего кальция падает, это уменьшает выброс везикул с глутаматом и вещест- вом Р, и передача боли ослабляется. Опиоиды способны по тому же механизму блокировать вы- деление и других медиаторов — моноаминов и аминокислот. В ядрах шва они ослабляют активность ГАМК-ергической пе- редачи, тормозящей серотониновые нейроны, поэтому под влиянием энкефалинов эти нейроны активируются, ослабляя проведение боли в спинном мозге. Морфин и сходные с ним соединения — агонисты опиоид- ных рецепторов. Эти вещества вызывают очень сильное преси- наптическое торможение и могут привести к полному обезбо- ливанию. Однако анальгетический эффект носит временный характер, поскольку проводящий боль нейрон быстро «нараба- тывает» дополнительное количество аденилатциклазы. В этом и состоит механизм привыкания к морфину, когда для дости- жения эффекта нужно вводить все большее количество препа- рата (рис. 3.42). С каждым разом активность аденилатцикла- зы растет, что требует увеличения вводимой дозы для дости- жения анальгезии (привыкание). При попытке отказа от морфина количество цАМФ в пресинаптическом окончании может оказаться гораздо выше нормы. Это приведет к более интенсивной передаче болевых и прочих сигналов. В таком случае можно говорить о возникно- вении зависимости, которая проявляется в абстинентном синдроме (глубокая депрессия, боли). Чтобы снять синдром, нужно вновь ввести морфин, и возникает замкнутый круг. Важно, что для опиоидов зависимость вырабатывается очень быстро — после 3—5 применений (в дофаминергической и ГАМК-ергических системах — после десятков и сотен приме- нений). Зависимость от морфина была обнаружена в XIX веке при применении его в госпиталях для обезболивания. Тогда воз- никла идея найти аналоги морфина, снимающие боль, но не приводящие к привыканию. В результате в конце века был синтезирован героин («героическое обезболивающее»)— пре- парат, в 10 раз более активный, чем морфин. Однако через не- сколько лет оказалось, что скорость привыкания к героину еще больше, — ив 20-е годы он был запрещен, перейдя из раз- ряда лекарственных препаратов в разряд наркотиков. В настоящее время опиум и героин производят в основном на Ближнем Востоке (Афганистан, Пакистан, Иран), в Юго- Восточной Азии (Лаос, Бирма, Таиланд) и Мексике. Его рас- пространение контролируется организованными криминаль- ными структурами, ряды которых пополняются наркомана- ми, попавшими в зависимость от героина. Кроме того, упо- требление этого препарата сопряжено с риском заражения СПИДом, гепатитом и другими заболеваниями, передающими- ся в том числе и через использованный шприц. Только в США количество героиновых наркоманов оценивается в 500 тыс. человек, и ежегодно регистрируется более 1 тыс. смертей от передозировки. Тем не менее в клинике опиоиды остаются самыми мощ- ными из известных анальгетиков и незаменимы для снятия наиболее тяжелой боли (травмы, злокачественные опухоли). При этом наряду с морфином используется кодеин — другой опиоид, содержащийся в маке. Он обладает более слабым анальгетическим и эифорическим действием и входит в состав таблеток «Пенталгин» и «Седалгин». Кроме того, кодеин из- бирательно тормозит активность кашлевого центра и приме- няется как противокашлевый препарат. Разработано также значительное количество синтетиче- ских аналогов морфина. Некоторые из них сравнимы с прото- типом по активности (метадон), некоторые — слабее (пентазо- цин; вызывает меньшее привыкание) или сильнее (фентанил; используется для анестезии). Все эти вещества относятся к группе наркотических анальгетиков. Их не следует смеши- вать с ненаркотическими анальгетиками, которые действуют не на ЦНС, а на возбудимость болевого рецептора (анальгин, ацетилсалициловая кислота — аспирин). Используется в клинике и антагонист опиоидных рецепто- ров налоксон. Его применяют при передозировке наркотиче- ских анальгетиков и приеме сверхдоз морфина и героина. Применяется налоксон также для диагностики наркомании. Его введение вызывает (при наличии зависимости от опиатов) развитие проявлений абстинентного синдрома. Вещество Р, энкефалины и эндорфины — это только от- дельные представители регуляторных нейропептидов. Раз- нообразие этого класса медиаторов и модуляторов деятельнос- ти нервной системы чрезвычайно велико. В него входят сотни соединений, составляющие несколько десятков семейств. Да- леко не для всех из них к настоящему времени найдены в ЦНС специфические рецепторы, и далеко не все они присутст- вуют в нервной ткани в заметном количестве. Дело в том, что многие неиропептиды являются фрагментами пептидных гор- монов и гормонов-белков, выполняющих специфические функ- ции в периферических органах. В этом случае их появление в мозге может быть следствием распада гормона в плазме крови или лимфе. Однако многие нейропептиды вырабатываются нервными клетками в дополнение к основным медиаторам и, накапливаясь в везикулах, выбрасываются из пресинаптиче- ского окончания. В этом случае они обычно вызывают не от- крывание ионных каналов, а медленные метаболические изме- нения в постсинаптической клетке (что и подразумевает тер- мин «модуляторы деятельности нервной системы»). Приведем несколько примеров. Тиролиберин (один из ли- беринов гипоталамуса) одновременно способен активировать эмоциональное поведение и бодрствование, а также дыхатель- ный центр. Холецистокинин — стимулятор сокращений желчного пузыря; его короткий участок вызывает тревож- ность и страх. Вазопрессин управляет деятельностью почек; его фрагменты активируют процессы запоминания. Адрено- кортикотропный гормон «включает» надпочечники; его уча- стки стимулируют внимание и классифицируются как ноот- ропы. Представителем последнего семейства является исполь- зуемый в клинике препарат «Семакс» — пептид, состоящий из семи аминокислот. Его интраназальное (закапывание в нос) применение позволяет улучшить состояние поврежден- ных или незрелых нервных клеток, в связи с чем семакс ис- пользуется после инсультов, травм, при дегенерациях сетчат- ки и периферических нервов. Существуют нейропептиды, избирательно управляющие половым поведением, пищевой мотивацией, терморегуля- цией. В целом соединения этой группы образуют сложную иерархическую систему, в которой одни нейропептиды акти- вируют или подавляют высвобождение других нейропепти- дов. Последние способны воздействовать как на метаболизм нейронов, так и на функционирование «классических» меди- аторных систем; при этом сфера влияний конкретного нейро- пептида часто ограничивается узким кругом эффектов, свя- занных, например, только с какой-либо одной биологически значимой потребностью или с определенным типом памяти.
