Медиатор норадреналин относится к катехоламинам — производным аминокислоты тирозина. Тирозин — одна из не- заменимых аминокислот, которые мы получаем только с пи- щей. Цепочка химических превращений, ведущая к последо- вательному образованию трех катехоламинов — дофамина, норадреналина и адреналина, представлена ниже:
Ключевая и наиболее медленная стадия — превращение тирозина в L-ДОФА (диоксифенилаланин), где особое значе- ние имеет регулирующий фермент тирозингидроксилаза. Адреналин является гормоном надпочечников, а дофа- мин — медиатором ЦНС. Норадреналин играет важную роль в центральной и периферической нервной системе. На периферии норадреналин является медиатором боль- шинства постганглионарных симпатических синапсов. Воз- действуя на внутренние органы, он конкурирует с эффектами ацетилхолина. В ЦНС норадреналин вырабатывается нейро- нами голубого пятна (мост) и межножкового ядра (средний мозг). Аксоны клеток этих небольших ядер в дальнейшем можно встретить в различных структурах головного и спинно- го мозга (рис. 3.28). Синтез норадреналина осуществляется в пресинаптиче- ских окончаниях, затем он переносится в пустые везикулы и хранится до момента выброса. Выделяясь в синаптическую щель, норадреналин действует на постсинаптические рецепто- ры, которые неоднородны и подразделяются на два типа — альфа- и бета-адренорецепторы. Оба они являются метаботроп- ными, но разница состоит в том, что альфа-адренорецепторы в качестве вторичных посредников используют инозитолтри- фосфат (ИТФ), диацилглицерол (ДАТ) и ионы Са2+, а бета-ад- ренорецепторы соединены с ферментом аденилатциклазой, продуцирующей циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Именно исследование бета-адренорецепторов позволило в свое время выявить существование системы вторичных посредни- ков и описать основные ее свойства. Следствием активации адренорецепторов может быть изменение как натриевой, так и калиевой проводимости (возбуждающие либо тормозящие эффекты в зависимости от конкретного места расположения). Классическим агонистом альфа-адренорецепторов являет- ся препарат фетанол, антагонистом — фентоламин (табл. 3.1). В случае бета-адренорецепторов наиболее известны агонист изадрин и антагонист пропранолол (синонимы — анаприлин, индерал, обзидан).
В случае симпатической нервной системы на каждом внут- реннем органе можно встретить альфа- или бета-адренорецеп- торы либо оба их типа. Альфа-рецепторы имеют большинство сосудов, которые сужаются под действием норадреналина и агонистов альфа-адренорецепторов, в результате чего повыша- ется артериальное давление. Агонистами альфа-адренорецеп- торов являются также препараты нафтизин (синоним — сано- рин) и галазолин: при нанесении на слизистую носа они сужа- ют сосуды, прекращая насморк. Фентоламин, напротив, расширяет сосуды и снижает артериальное давление. Органами, содержащим только бета-адренорецепторы, яв- ляются сердечная мышца и гладкие мышцы бронхов: норад- реналин и изадрин стимулируют деятельность сердца и рас- ширяют бронхи (последний эффект используется для ослабле- ния приступов бронхиальной астмы). С другой стороны, пропранолол является эффективным средством для лечения заболеваний, связанных с нарушениями сердечного ритма и гипертонической болезнью. Кратко перечислим влияния вегетативной нервной систе- мы на некоторые другие органы. Работа желудочно-кишечно- го тракта усиливается под действием парасимпатической сис- темы и ослабляется под действием симпатической (участвуют альфа- и бета-адренорецепторы). Сфинктеры (запирающие мышцы) кишечника и мочевого пузыря под влиянием симпа- тической нервной системы сокращаются (альфа-адренорецеп- торы). Выделение секрета слезных, слюнных и пищевари- тельных желез зависит в основном от парасимпатической нервной системы и очень слабо — от симпатической. Потоот- деление управляется симпатической системой, но за счет постганглионарного выделения ацетилхолина. Вегетативное действие норадреналина существенно допол- няется гормональными эффектами адреналина, который секре- тируется надпочечниками и влияет на те же типы адренорецеп- торов. Выброс адреналина вызывается симпатической нерв- ной системой. Следовательно, можно говорить о целостной реакции, которая возникает при стрессе, нагрузке, эмоциях, обусловлена катехоламинами и приводит системы организма в состояние готовности к оптимальному ответу. Прямое подкожное или внутривенное введение адреналина вызывает активацию как альфа, так и бета-адренорецепторов (сужение сосудов и рост артериального давления; стимуляция деятельности сердца); введение норадреналина — активацию преимущественно альфа-адренорецепторов (влияет в основ- ном на давление). Внутривенное введение их предшественни- ка дофамина приводит к росту возбуждения симпатических синапсов и используется при острой сердечной и сосудистой недостаточности, шоках и других патологических состояни- ях. При этом дофамин не проникает через гематоэнцефаличе- ский барьер и не влияет на головной мозг, где работает в нор- ме в качестве медиатора. Норадренергические (вырабатывающие норадреналин в качестве медиатора) нейроны расположены в голубом пятне и межножковом ядре среднего мозга, их аксоны образуют чрез- вычайно широкую сеть проекций, в результате чего соответст- вующие синапсы можно обнаружить в большой концентрации в разных отделах ЦНС от спинного до конечного мозга, в том числе в коре мозжечка и больших полушарий (содержат как альфа-, так и бета-адренорецепторы). Перечислим основные группы функций, реализуемых с их участием: 1) создание определенного уровня активации бодрствую- щей ЦНС (за счет прежде всего торможения центров сна); 2) участие в тормозной регуляции сенсорных потоков; обезболивающее (анальгетическое) действие, способное ярко проявляться при сильном стрессе; 3) регуляция уровня двигательной активности: норадре- нергические проекции способны ее повышать, выключая тор- мозные интернейроны в моторных центрах; 4) участие в регуляции активности различных центров биологических потребностей и мотиваций (снижение уровня тревожности, повышение уровня агрессивности); 5) влияние на выраженность эмоциональных компонентов поведения: эмоции, возникающие в стрессовых условиях (опасность, значительная умственная и физическая нагруз- ка), и эмоции, соответствующие таким понятиям, как «азарт», «удовольствие от риска»; в зависимости от индивиду- альной организации мозга значимость таких эмоций для конкретного человека может быть разной, но иногда — очень большой; 6) участие в процессах обучения (запоминания информа- ции), протекающих в корковых зонах ЦНС; в этом случае ак- тивность норадренергических проекций регулируется центра- ми положительного и отрицательного подкрепления мозга; выделение медиатора приводит к долговременным изменени- ям свойств синапсов в нейронных сетях коры больших полу- шарий и мозжечка. Основные функции норадренергической системы показы- вают, что, практически не участвуя в прямом проведении нервных сигналов, норадреналин способен модулировать по- токи информации и регулировать общее состояние ЦНС. Лег- ко представить последствия как избыточной, так и недоста- точной активности норадренергической системы: в первом случае мы можем столкнуться с гиперактивностью и психоти- ческими проявлениями, во втором — с апатией, депрессией, ухудшением памяти; в первом случае могут оказаться необхо- димыми препараты с нейролептическими свойствами, во вто- ром — антидепрессанты. Обе эти группы препаратов способны влиять на активность норадренергической системы, но ситуация осложняется тем, что в регуляции уровня эмоций и двигательной активности, кроме норадреналина, участвуют и другие медиаторы, в частности, дофамин и серотонин. Большинство агонистов и антагонистов адренорецепторов являются синтетическими веществами, которые появились в результате работ с химически модифицированными молеку- лами адреналина и норадреналина. Из природных соедине- ний, влияющих на эту медиаторную систему, известен эфед- рин — алкалоид небольшого голосеменного кустарника эфед- ры, который действует как смешанный агонист альфа- и бета-адренорецепторов. В клинике он используется для повы- шения артериального давления, расширения бронхов, расши- рения зрачков, при насморке. При передозировке проявляют- ся центральные эффекты эфедрина — нервное возбуждение, бессонница, дрожание конечностей; в токсических дозах — судороги. Длительное применение эфедрина может вызвать привыкание. Обнаружено также, что симптомы коклюша и холеры раз- виваются через периферические адренорецепторы: токсины, вырабатываемые соответствующими микроорганизмами, вы- ключают расслабляющее действие симпатической нервной системы на гладкую мускулатуру бронхов и кишечника. При этом непосредственной «мишенью» токсинов являются свя- занные с адренорецепторами G-белки и система синтеза вто- ричных посредников. В отличие от ацетилхолина, катехоламины мало разлага- ются в синаптической щели, а в основном всасываются в пре- синаптическое окончание. Обратный захват норадреналина осуществляется особыми белками-насосами. Попав в преси- наптическое окончание, норадреналин может повторно «за- гружаться» в везикулы, но может и разлагаться с помощью фермента моноаминоксидазы (МАО). Инактивация происхо- дит внутри митохондрий, на внутренней мембране которых располагается МАО. Чрезвычайно важно, что этот фермент осуществляет разложение и других моноаминов — дофамина и серотонина. Оказалось, что использование блокаторов МАО позволяет повысить активность всех трех медиаторных сис- тем (антидепрессантные эффекты). Еще одним важным свойством норадренергического си- напса является наличие в нем пресинаптических адреноре- цепторов. Выделяемый в щель медиатор, воздействуя на них, тем самым активирует систему вторичных посредников, что приводит к активации тирозингидроксилазы и ускорению синтеза норадреналина (рис. 3.29). Наличие пресинаптиче- ских рецепторов — частое свойство синапсов; они позволяют осуществлять обратную регуляцию активности нервной пере- дачи и увеличивать образование медиатора, если его выброс идет очень активно (как в случае норадреналина), либо, на- против, тормозить этот выброс (влияя на пресинаптические К+-каналы) в целях предохранения синаптической щели от перенасыщения медиатором.
