Исторически сложилось так, что первыми открытыми ме- диаторами стали ацетилхолин и моноамины. Это обусловлено их широким распространением в периферической нервной системе (по крайней мере, в случае ацетилхолина и норадре- налина). Однако далеко не они являются наиболее часто встречающимися медиаторами ЦНС. Более 80% нервных кле- ток головного и спинного мозга используют в качестве меди- аторов вещества-аминокислоты, которые переносят основную часть сенсорных, двигательных и прочих сигналов по нейрон- ным сетям (возбуждающие аминокислоты), а также осуществ- ляют управление таким переносом (тормозные аминокисло- ты). Можно сказать, что аминокислоты реализуют быструю передачу информации, а моноамины и ацетилхолин создают общий мотивационно-эмоциональный фон и «наблюдают» за уровнем бодрствования. Существуют и еще более «медлен- ные» уровни регуляции деятельности мозга — это системы нейропептидов и гормональные влияния на ЦНС. По сравнению с образованием моноаминов синтез медиато- ров-аминокислот является для клетки более простым процес- сом, и все они несложны по химическому составу. Медиаторы этой группы характеризуются большей специфичностью си- наптических эффектов — либо конкретному соединению при- сущи возбуждающие свойства (глутаминовая и аспарагиновая кислоты), либо тормозные (глицин и гамма-аминомасляная кислота — ГАМК). Агонисты и антагонисты аминокислот вы- зывают более предсказуемые эффекты в ЦНС, чем агонисты и антагонисты ацетилхолина и моноаминов. С другой стороны, воздействие на глутамат или ГАМК-ергические системы не- редко приводит к слишком «широким» изменениям во всей ЦНС, что создает свои трудности. Главным возбуждающим медиатором ЦНС является глу- таминовая кислота. В нервной ткани взаимные превраще- ния глутаминовой кислоты и ее предшественника глутамина выглядят следующим образом: Будучи заменимой пищевой аминокислотой, она широко распространена в самых разных белках, и ее суточное потреб- ление составляет не менее 5—10 г. Однако глутаминовая кис- лота пищевого происхождения в норме очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что предохраняет нас от серьезных сбоев в деятельности мозга. Практически весь глу- тамат, необходимый ЦНС, синтезируется прямо в нервной тка- ни, но ситуация усложняется тем, что данное вещество являет- ся также промежуточной стадией в процессах внутриклеточно- го обмена аминокислот. Поэтому нервные клетки содержат много глутаминовой кислоты, лишь небольшая часть которой выполняет медиаторные функции. Синтез такого глутамата происходит в пресинаптических окончаниях; основной источ- ник-предшественник — аминокислота глутамин. Выделяясь в синаптическую щель, медиатор действует на соответствующие рецепторы. Разнообразие рецепторов к глу- таминовой кислоте чрезвычайно велико. В настоящее время выделяют три типа ионотропных и до восьми типов метабот- ропных рецепторов. Последние менее распространены и менее изучены. Их эффекты могут реализоваться как путем подав- ления активности аценилатциклазы, так и через усиление об- разования диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Ионотропные рецепторы к глутаминовой кислоте получи- ли свои названия по специфическим агонистам: NMDA-рецеп- торы (агонист К-метил-Б-аспартат), АМРА-рецепторы (аго- нист альфа-аминогидроксиметилизоксанолпропионовая кис- лота) и каинатные (агонист каиновая кислота). Сегодня наибольшее внимание уделяется первому из них. NMDA-pe- цепторы широко распространены в ЦНС от спинного мозга до коры больших полушарий, больше всего их в гиппокампе. Рецептор (рис. 3.36) состоит из четырех белков-субъединиц, имеющих два активных центра для связывания глутамино- вой кислоты / и два активных центра для связывания глици- на 2. Эти же белки формируют ионный канал, который мо- жет блокироваться ионом магния 3 и канальными блокато- рами 4. Функция глицина состоит в усилении ответов NMDA-pe- цептора. Происходит это при низких концентрациях амино- кислоты — меньших, чем необходимо для проявления собст- венных медиаторных свойств глицина. Сам по себе глицин постсинаптических потенциалов не вызывает, но при полном отсутствии глицина их не вызывает и глутамат. Ионный канал NMDA-рецептора проходим для ионов Na+, К+, Са2+ (в этом его сходство с никотиновым рецептором). На уровне потенциала покоя через него могут осуществлять дви- жение ионы натрия и кальция. Однако их токи оказываются выключены, если канал заблокирован ионом Mg2+ (что обычно наблюдается в некоторое время «на работавшем» синапсе). При поляризации мембраны нейрона до уровня примерно -40 мВ происходит выбивание магниевой пробки и рецептор переходит в активное состояние (рис. 3. 37, а). Такая деполя- ризация в реальных условиях наблюдается на фоне срабаты- вания других (не-NMDA) рецепторов к глутаминовой кислоте. Возврат «магниевых пробок» может занимать несколько ча- сов, и в течение всего этого периода соответствующий синапс будет сохранять повышенную активность, т. е. при появлении глутаминовой кислоты (ГлК) каналы NMDA-рецепторов будут открываться, создавая условия для входа Na+ и Са2+ (рис. 3.37, б). Данное явление лежит в основе одного из типов кратковременной памяти и называется долговременной по- тенциацией. Канальные блокаторы кетамин, дизоцилпин (синоним — МК-801) и другие перекрывают канал NMDA-рецептора и пре- рывают идущие через него ионные токи. При этом в одних случаях наблюдается прочное установление «пробки», и соот- ветствующий препарат оказывается стабильно связан с внут- ренней поверхностью канала; в других случаях блокада ока- зывается потенциал-зависимой, и молекулы препарата ведут себя, подобно ионам Mg2+, покидая канал при деполяризации мембраны. Последний вариант оказался наиболее перспектив- ным с точки зрения клинического применения. Вход через канал NMDA-рецепторов ионов Na+ и Са2+ оз- начает, что в итоге возникнет не только ВПСП, но и ряд мета- болических изменений в цитоплазме постсинаптического ней- рона, поскольку ионы кальция способны регулировать де- ятельность многих внутриклеточных ферментов, в том числе связанных с синтезом других вторичных посредников. Избы- точная активация этого механизма может быть опасна: если каналы NMDA-рецепторов открыты слишком долго, в клетку войдет очень много Са2 и произойдет чрезмерная активация внутриклеточных ферментов, а взрывообразный рост интен- сивности обмена веществ может привести к повреждению и да- же гибели нейрона. Подобный эффект определяется как нейро- токсическое действие глутамата. С ним приходится считаться при различных видах перевозбуждения нервной системы, осо- бенно велика вероятность таких повреждений у людей с врож- денными нарушениями внутриклеточного транспорта и свя- зывания ионов кальция (например, их переноса из цитоплаз- мы в каналы ЭПС). В редких случаях наблюдается нейротоксическое действие глутамата, принимаемого с пищей: плохо проходя из крови в нервную ткань, он все же способен частично проникать в ЦНС в тех зонах, где гематоэнцефалический барьер ослаблен (гипо- таламус и дно четвертого желудочка — ромбовидная ямка). Возникающие при этом активационные изменения использу- ют в клинике, назначая по 2—3 г глутамата в сутки при за- держках психического развития, истощении нервной систе- мы. Кроме того, глутамат широко используется в пищевой промышленности как вкусовая добавка (имеет мясной вкус) и входит в состав многих пищевых концентратов. Очень богаты им также некоторые восточные приправы, изготовленные из морской капусты. Человек, съевший несколько блюд японской кухни, может одномоментно получить 10—30 г глутамата; по- следствиями этого нередко становятся активация сосудодвига- тельного центра продолговатого мозга, рост артериального дав- ления и учащение сердцебиения. Это состояние опасно для здо- ровья, поскольку может вызвать сердечный приступ и даже инфаркт. В более тяжелом случае происходит локальная гибель нейронов, «перенасытившихся» кальцием. Развитие таких оча- гов нейродегенерации напоминает по форме микроинсульт. Поскольку глутамат как медиатор ЦНС распространен очень широко, эффекты его агонистов и антагонистов захваты- вают многие системы мозга, т. е. они очень генерализованы. Типичным следствием введения агонистов является заметная активация ЦНС — вплоть до развития судорог. Особенно из- вестна в этом смысле каиновая кислота — токсин одной из во- дорослей Японского моря, вызывающий в больших дозах де- генерацию глутаматергических нейронов (табл. 3.4). Антагонисты глутаминовой кислоты в норме оказывают тормозящее действие на работу мозга и способны избиратель- но снижать патологическую активность ЦНС. Препараты этой группы эффективны при эпилепсии, паркинсонизме, болевых синдромах, бессоннице, повышенной тревожности, некото- рых видах депрессии, после травм и даже при болезни Альц- геймера. Однако конкурентные антагонисты NMDA-рецепто- ров пока не нашли клинического применения в силу слишком большой генерализованности изменений. Наиболее перспек- тивной группой оказались блокаторы ионных каналов, при- чем не связывающиеся с каналом слишком прочно (например, амантадин, будипин, мемантин). Внедрение этих препаратов во врачебную практику в на- стоящее время только начинается. Они особенно эффективны в ситуациях избыточной активности NMDA-рецепторов, кото- рые возникают как результат недостаточно прочного удержа- ния магниевых пробок; в этих же целях пытаются использо- вать блокаторы места связывания глицина с NMDA-рецепто- ром (ликостинел). Другое соединение, уже получившее практическое приме- нение, — ламотриджин. Механизм его действия, тормозящего глутаматергическую систему, заключается в стабилизации пресинаптических мембран, поэтому выделение медиатора в синаптическую щель заметно снижается. Ламотриджин — перспективный- противоэпилептический препарат, особенно при сочетании с агонистами ГАМК. Особой категорией веществ, связанных с деятельностью NMDA-рецепторов, являются «прочные» блокаторы их ионных каналов. Наиболее известен среди цих кетамин (синоним — калипсол), который используется в клинике как препарат, оказывающий мощное анальгезирующее действие, а также вызывающий быстрый наркоз. Побочный эффект кетамина — появление галлюцинаций. Галлюциногенное действие значи- тельно более выражено у второго препарата данной группы — фенциклидина, который исходно также использовался для обезболивания, но затем перестал применяться, сохранив «значение» как наркотик-галлюциноген. Эффекты фенциклидина своеобразны: в малых количест- вах он вызывает эйфорию и онемение; речь и координация движений нарушаются. При увеличении дозы возникает зату- маненность зрения, однако визуальные (зрительные) галлюци- нации редки (в отличие от ЛСД), и в основном происходит на- рушение осязательных ощущений. Действие наркотика про- должается обычно несколько часов, но после больших доз — до нескольких дней и даже недель. Вероятность «плохих путе- шествий» очень велика — 50—80%. Нередко наблюдаются вспышки ярости и даже депрессии, требующие дальнейшего медицинского вмешательства. Инактивация глутаминовой кислоты осуществляется в ос- новном путем захвата глиальными клетками (астроцитами), затем происходит превращение ее в глутамин, аспарагиновую кислоту и ГАМК. Аспарагиновая кислота (аспартат) также может выполнять в ЦНС функции возбуждающего медиатора. По своей химической формуле она очень близка к глутамино- вой и действует на те же рецепторы.
